Abstract TMP97: Rho Kinase Inhibition Blunts Lesion Development in Murine Models of Aggressive <i>Pdcd10/Ccm3</i> Disease Through Rock2
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Previously, murine models Ccm1 +/- Msh2 -/- and Ccm2 +/- Trp53 -/- showed a reduction or no effect on cerebral cavernous malformation (CCM) burden and favorable effects on lesional hemorrhage by RhoA kinase (Rock) inhibitor fasudil and by simvastatin (with weak pleiotropic Rock inhibition effect). Herein we investigated treatment of the more aggressive Ccm3/Pdcd10 model with these drugs, and higher dose and intensity atorvastatin, and determined which Rock isoform is involved in CCM development and hemorrhage. Hypothesis: Rock inhibition blocks CCM burden in Ccm3 models, through Rock1 or Rock2 isoforms. Methods: The murine model Ccm3 +/- Trp53 -/- was concurrently treated from weaning to 5 months of age with fasudil (100 mg/kg/day in drinking water, n=7), simvastatin (40 mg/kg/day in chow, n=8), atorvastatin (80 mg/kg/day in chow, n=7) or with placebo (n=10). We assessed CCM volume in mouse brains by micro-computed tomography. We then concurrently bred Rock1 +/+ (n=15) and Rock1 +/- (n=17), Rock2 +/+ (n=17) and Rock2 +/- (n=15) mice with Ccm3 +/- mice and assessed respective lesion burden. We further analyzed chronic hemorrhage in CCM lesions by intensity of Perl staining in brain sections. Results: In the Ccm3 +/- Trp53 -/- model, mean CCM lesion volume/brain volume (X 10 3 ) per mouse decreased from 12.2 in placebos to 2.5 (p=0.002) by fasudil, and to 3.0 (p=0.002) by atorvastatin treatment, but was not changed significantly by simvastatin. CCM lesion volume/brain volume (x 10 6 ) per mouse decreased from 19.6 in Ccm3 +/- Rock2 +/+ to 2.3 (p=0.011) in Ccm3 +/- Rock2 +/- animals, and not significantly in Ccm3 +/- Rock1 +/ mice. Hemorrhage intensity per brain was commensurately decreased by Rock 2 but not Rock1 transheterozygocity. Conclusion: CCM lesion development was inhibited by fasudil and atorvastatin but not lower dose and intensity simvastatin therapy. The benefit of Rock inhibition on lesion development and blunting of hemorrhage resulted from effects through Rock2, predominantly expressed in heart and brain, but not Rock1 isoform.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».