The Dynamic Conformational Landscapes of the Protein Methyltransferase SETD8
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Elucidating conformational heterogeneity of proteins is essential for understanding protein functions and developing exogenous ligands for chemical perturbation. While structural biology methods can provide atomic details of static protein structures, these approaches cannot in general resolve less populated, functionally relevant conformations and uncover conformational kinetics. Here we demonstrate a new paradigm for illuminating dynamic conformational landscapes of target proteins. SETD8 (Pr-SET7/SET8/KMT5A) is a biologically relevant protein lysine methyltransferase for in vivo monomethylation of histone H4 lysine 20 and nonhistone targets. Utilizing covalent chemical inhibitors and depleting native ligands to trap hidden high-energy conformational states, we obtained diverse novel X-ray structures of SETD8. These structures were used to seed massively distributed molecular simulations that generated six milliseconds of trajectory data of SETD8 in the presence or absence of its cofactor. We used an automated machine learning approach to reveal slow conformational motions and thus distinct conformational states of SETD8, and validated the resulting dynamic conformational landscapes with multiple biophysical methods. The resulting models provide unprecedented mechanistic insight into how protein dynamics plays a role in SAM binding and thus catalysis, and how this function can be modulated by diverse cancer-associated mutants. These findings set up the foundation for revealing enzymatic mechanisms and developing inhibitors in the context of conformational landscapes of target proteins.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».