Abstract 15702: Role of the Drp-1 Receptors Mid49 and Mid51 in Regulating Fission and Cell Proliferation in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a lethal syndrome characterized by pulmonary vascular obstruction that is partially due to hyperproliferation of apoptosis-resistant pulmonary arterial smooth muscle cells (PASMCs). This “neoplastic phenotype” of PAH PASMCs is due, in part, to excessive mitochondrial fission caused by activation of dynamin related protein-1 (Drp-1). A pool of Drp-1 exists in the cytosol. Upon activation it is recruited to the mitochondrial outer membrane by Drp-1 receptor proteins, such as MiD49 and MiD51. The biological functions of these newly discovered Drp-1 receptors in diseases, including PAH, is poorly understood. We hypothesize that in PAH increased expression of MiD49 and MiD51 contribute to increased mitochondrial fission and excessive cell proliferation. Methods: Immunoblots quantified MiD49 and MiD51 expression in human control (n=3) and PAH PASMCs (n=6). The effects of silencing expression of MiD49 and MiD51, using small interfering RNA (siRNA), on cell proliferation, cell cycle progression, and rates of apoptosis were assessed using flow cytometry, and a cell death ELISA assay, respectively. Mitochondrial network structure was assessed using confocal imaging of cells stained with tetramethylrhodamine (TMRM). Results: MiD49 and MiD51 expression was increased in human PAH PASMCs vs control PASMCs (P<0.05). There was marked inter-individual variation in expression profile with some patients expressing excess MiD49 and others excess MiD51. PAH PASMCs had fragmented mitochondrial networks and both siMiD49 and siMiD51 increased mitochondrial fusion. Either siMiD49 or siMiD51 completely blocked the proliferation of PAH PASMCs by arresting the cells in the G1/G0 phase. In contrast, only siMiD51 induced apoptosis in PAH PASMCs. Conclusion: MiD49 and MiD51 are critically involved in mitochondrial fission and cell proliferation in human PAH PASMCs. Inhibition of MiD49 or MiD51 enhances mitochondrial fusion and reduces cell proliferation, while silencing MiD51 also induces apoptosis. These newly discovered Drp-1 binding partners are promising therapeutic targets in PAH.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».