Rare copy number variations associated with schizophrenia and intellectual disability
Notice bibliographique
Résumé
Schizophrenia is a severe psychiatric disorder associated with significant impairments in cognitive functioning. Extensive evidence supports the importance of genetic aetiology, similar to other neurodevelopmental disorders like intellectual disability (ID). Of particular importance are large rare pathogenic copy number variations (CNVs), which have been independently associated with schizophrenia and ID. To date, there have been no studies systematically investigating the genome-wide burden and/or functional impact of rare CNVs on intellect (IQ) in schizophrenia. In this thesis, I used high resolution CNV data from a sample of 546 unrelated subjects of European descent with schizophrenia to investigate multiple IQ groups. The results demonstrated that the yield of pathogenic CNVs increased with decreasing IQ. Notably, the yield of pathogenic CNVs was similar for those with ID and those with a non-verbal learning disability (NVLD). There was a significantly greater burden of rare genic duplications that overlapped genes involved in neurodevelopment in individuals with schizophrenia in the lower IQ group compared to those with higher IQ that persisted after removing all subjects with a pathogenic CNV. I also investigated the variable expression and incomplete penetrance of two rare pathogenic CNVs by compiling every case with a 15q13.3 or a 3q13.31 microdeletion reported in the literature to date. The results of these studies showed ID and schizophrenia to be features of both, with the collective penetrance of 15q13.3 deletions for any neuropsychiatric disorder at over 80.0%. Finally, using two large clinically ascertained cohorts, I demonstrated that the burden of additional rare CNVs located elsewhere in the genome shapes the expression of schizophrenia in 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2DS), and, together with the location of the deletion itself, the penetrance of ID in NRXN1 deletions. Collectively, these novel data represent important contributions towards understanding the genetic architecture of schizophrenia and ID.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».