Identification of Novel Antisense-Mediated Exon Skipping Targets in DYSF for Therapeutic Treatment of Dysferlinopathy
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Notice bibliographique
Résumé
Dysferlinopathy is a progressive myopathy caused by mutations in the dysferlin (DYSF) gene. Dysferlin protein plays a major role in plasma-membrane resealing. Some patients with DYSF deletion mutations exhibit mild symptoms, suggesting some regions of DYSF can be removed without significantly impacting protein function. Antisense-mediated exon-skipping therapy uses synthetic molecules called antisense oligonucleotides to modulate splicing, allowing exons harboring or near genetic mutations to be removed and the open reading frame corrected. Previous studies have focused on DYSF exon 32 skipping as a potential therapeutic approach, based on the association of a mild phenotype with the in-frame deletion of exon 32. To date, no other DYSF exon-skipping targets have been identified, and the relationship between DYSF exon deletion pattern and protein function remains largely uncharacterized. In this study, we utilized a membrane-wounding assay to evaluate the ability of plasmid constructs carrying mutant DYSF, as well as antisense oligonucleotides, to rescue membrane resealing in patient cells. We report that multi-exon skipping of DYSF exons 26-27 and 28-29 rescues plasma-membrane resealing. Successful translation of these findings into the development of clinical antisense drugs would establish new therapeutic approaches that would be applicable to ∼5%-7% (exons 26-27 skipping) and ∼8% (exons 28-29 skipping) of dysferlinopathy patients worldwide.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle