Abstract 16016: Role For Macitentan in Angiogenesis of Right Ventricle, Peripheral Muscle and Lungs in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular disease characterized by remodeling of distal pulmonary arteries (PA) leading to increased mean PA pressure, subsequent right ventricular (RV) failure and ultimately death of patients. Impaired angiogenesis is now recognized as a major factor in PAH etiology. It contributes not only to the decrease in lung perfusion but also to a rarefaction of the capillary network within the skeletal muscle and RV leading to exercise intolerance and RV failure. Several studies have suggested that endothelin-1 (ET-1) contributes to decrease angiogenesis in PAH. In light of these observations, we hypothesized that macitentan, an ET-1 receptors blocker, improves PAH by promoting angiogenesis in lungs, RV and skeletal muscles. Methods/Results: In the Sugen/hypoxia rat model of PAH, we demonstrated by right catheterization in closed chest rats that compared to vehicle treated animals, daily treatment during two weeks with macitentan (30 mg/kg) decreases significantly mean PA pressure (n=8-20; p<0.01) and total pulmonary resistance (n=8-20; p<0.05) and improves cardiac output, stroke volume (n=7-17; p<0.05) and RV hypertrophy measured by echo (n=6-10; p<0.05). These effects were associated with an increase of 2.9 fold in lung blood perfusion (n=6), 4.1 fold in quadriceps perfusion (n=5-7) and 1.5 fold in right ventricle perfusion (n=5-6) measured in vivo by micro CT angiogram (p<0.05). Both in vivo lectin perfusion (n=4-10; p<0.05) and immunologic CD31 staining (n=4-5; p<0.05) confirmed these findings. In the lungs, the hemodynamic and perfusion improvements were associated with decreased vascular remodeling (H&E) (n=6-17; p<0.01). In vitro, using primary cultured human endothelial cells isolated from distal PA (PAEC) and RV (RVEC), we showed that macitentan decreases PAH-PAEC proliferation (Ki67 assay) and resistance to apoptosis (TUNEL assay), while increasing angiogenesis capacity of healthy PAEC and RVEC (matrigel assay). Conclusion: Our data provide structural and functional evidence that ET-1 receptor inhibition with macitentan may improve PAH by promoting angiogenesis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».