Validation of chemical genetics for the study of zipper‐interacting protein kinase signaling
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Zipper‐interacting protein kinase (ZIPK) is a Ser/Thr kinase that mediates a variety of cellular functions. Analogue‐sensitive kinase technology was applied to the study of ZIPK signaling in coronary artery smooth muscle cells. ZIPK was engineered in the ATP‐binding pocket by substitution of a bulky gatekeeper amino acid (Leu93) with glycine. Cell‐permeable derivatives of pyrazolo[3,4‐d]pyrimidine provided effective inhibition of L93G‐ZIPK (1NM‐PP1, IC 50 , 1.0 μM; 3MB‐PP1, IC 50 , 2.0 μM; and 1NA‐PP1, IC 50 , 8.6 μM) but only 3MB‐PP1 had inhibitory potential (IC 50 > 10 μM) toward wild‐type ZIPK. Each of the compounds also attenuated Rho‐associated coiled‐coil containing protein kinase (ROCK) activity under experimental conditions found to be optimal for inhibition of L93G‐ZIPK. In silico molecular simulations showed effective docking of 1NM‐PP1 into ZIPK following mutational enlargement of the ATP‐binding pocket. Molecular simulation of 1NM‐PP1 docking in the ATP‐binding pocket of ROCK was also completed. The 1NM‐PP1 inhibitor was selected as the optimal compound for selective chemical genetics in smooth muscle cells since it displayed the highest potency for L93G‐ZIPK relative to WT‐ZIPK and the weakest off‐target effects against other relevant kinases. Finally, the 1NM‐PP1 and L93G‐ZIPK pairing was effectively applied in vascular smooth muscle cells to manipulate the phosphorylation level of LC20, a previously defined target of ZIPK.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».