Predicting bioprocess targets of chemical compounds through integration of chemical-genetic and genetic interactions
Notice bibliographique
Résumé
Chemical-genetic interactions-observed when the treatment of mutant cells with chemical compounds reveals unexpected phenotypes-contain rich functional information linking compounds to their cellular modes of action. To systematically identify these interactions, an array of mutants is challenged with a compound and monitored for fitness defects, generating a chemical-genetic interaction profile that provides a quantitative, unbiased description of the cellular function(s) perturbed by the compound. Genetic interactions, obtained from genome-wide double-mutant screens, provide a key for interpreting the functional information contained in chemical-genetic interaction profiles. Despite the utility of this approach, integrative analyses of genetic and chemical-genetic interaction networks have not been systematically evaluated. We developed a method, called CG-TARGET (Chemical Genetic Translation via A Reference Genetic nETwork), that integrates large-scale chemical-genetic interaction screening data with a genetic interaction network to predict the biological processes perturbed by compounds. In a recent publication, we applied CG-TARGET to a screen of nearly 14,000 chemical compounds in Saccharomyces cerevisiae, integrating this dataset with the global S. cerevisiae genetic interaction network to prioritize over 1500 compounds with high-confidence biological process predictions for further study. We present here a formal description and rigorous benchmarking of the CG-TARGET method, showing that, compared to alternative enrichment-based approaches, it achieves similar or better accuracy while substantially improving the ability to control the false discovery rate of biological process predictions. Additional investigation of the compatibility of chemical-genetic and genetic interaction profiles revealed that one-third of observed chemical-genetic interactions contributed to the highest-confidence biological process predictions and that negative chemical-genetic interactions overwhelmingly formed the basis of these predictions. We also present experimental validations of CG-TARGET-predicted tubulin polymerization and cell cycle progression inhibitors. Our approach successfully demonstrates the use of genetic interaction networks in the high-throughput functional annotation of compounds to biological processes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».