NMR structure of the cNTnC-cTnI chimera bound to calcium desensitizer W7
Notice bibliographique
Résumé
Compounds that directly modulate the affinity of the thin filament calcium regulatory proteins in cardiac muscle have potential for treating heart disease. A recent "proof of concept" study showed that the desensitizer W7 can correct hyper-calcium-sensitive sarcomeres from RCM R193H inhibitory subunit troponin I (cTnI) transgenic mice. We have determined the high-resolution nuclear magnetic resonance solution structure of W7 bound to the regulatory domain of calcium binding subunit troponin C (cNTnC)-cTnI cChimera designed to represent the key aspects of the cTnC-cTnI interface. The structure shows that W7 does not perturb the overall structure of the cTnC-cTnI interface, with the helical structure and position of the cTnI switch region remaining intact upon W7 binding. The naphthalene ring of W7 sits in the hydrophobic pocket created by the cNTnC-cTnI switch peptide interface, while the positively charged amine tail extends into the solvent. The positively charged tail of W7 is in the proximity of Arg147 of the cTnI switch region, supporting the suggestion that electrostatic repulsion is an aspect underlying the mechanism of desensitization. Ser84 (replacing the unique Cys84 in cTnC reported to make a reversible covalent bond with levosimendan) also contacts W7.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».