Fibroblast activation protein is dispensable for control of glucose homeostasis and body weight in mice
Notice bibliographique
Résumé
Objective Fibroblast Activation Protein (FAP), an enzyme structurally related to dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), has garnered interest as a potential metabolic drug target due to its ability to cleave and inactivate FGF-21 as well as other peptide substrates. Here we investigated the metabolic importance of FAP for control of body weight and glucose homeostasis in regular chow-fed and high fat diet-fed mice. Methods FAP enzyme activity was transiently attenuated using a highly-specific inhibitor CPD60 and permanently ablated by genetic inactivation of the mouse Fap gene. We also assessed the FAP-dependence of CPD60 and talabostat (Val-boroPro), a chemical inhibitor reportedly targeting both FAP and dipeptidyl peptidase-4 Results CPD60 robustly inhibited plasma FAP activity with no effect on DPP-4 activity. Fap gene disruption was confirmed by assessment of genomic DNA, and loss of FAP enzyme activity in plasma and tissues. CPD60 did not improve lipid tolerance but modestly improved acute oral and intraperitoneal glucose tolerance in a FAP-dependent manner. Genetic inactivation of Fap did not improve glucose or lipid tolerance nor confer resistance to weight gain in male or female Fap −/− mice fed regular chow or high-fat diets. Moreover, talabostat markedly improved glucose homeostasis in a FAP- and FGF-21-independent, DPP-4 dependent manner. Conclusion Although pharmacological FAP inhibition improves glucose tolerance, the absence of a metabolic phenotype in Fap −/− mice suggest that endogenous FAP is dispensable for the regulation of murine glucose homeostasis and body weight. These findings highlight the importance of characterizing the specificity and actions of FAP inhibitors in different species and raise important questions about the feasibility of mouse models for targeting FAP as a treatment for diabetes and related metabolic disorders.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».