Abstract MP83: Exomechip Meta-analysis of 526,508 Individuals From Five Ancestries Identifies Coding Variation in <i>MC4R</i> and <i>KSR2</i> Associated with Body Mass Index
Notice bibliographique
Résumé
Increased body mass index (BMI) increases risk of chronic diseases including heart disease, stroke, and type 2 diabetes (T2D). Through genome-wide association studies (GWAS), 97 genetic variants, mostly common (MAF>5%) and non-coding, have been identified for BMI. To investigate the role of coding variants with putative functional effects (missense, nonsense, splicing, stop gain), we meta-analyzed ExomeChip data of 526,508 individuals from over 110 studies, predominantly of European ancestry. Individual studies performed association analyses using Rvtest or RareMetalWorker; results were subsequently combined in single variant meta-analyses and gene-based tests (SKAT, VT) stratified by ancestry using RareMETALS. Gene-based tests were grouped based on functional annotation and in silico predicted impact on proteins for variants with a MAF<5%. Among the 245,497 variants analyzed, of the 93 loci that reached array-wide significance (P<2E-07); 56 were novel or independent of previously identified BMI loci. This includes low frequency variants in ACHE (rs1799805, p.H353N, p=8.01E-10, EAF=4%, β(SE)=0.032(0.005) SD/allele), HIP1R (rs34149579, p.V67F, p=1.88E-08, EAF=4%, β(SE)=-0.027(0.005) SD/allele) and MC4R (rs13447324, p.Y35X, p=2.37e-11, EAF=0.01%, β(SE)=0.64(0.09) SD/allele). Eight gene-based associations were significant (p<2.5E-06), including GIPR (p=7.17E-09), whose effects were independent of the common GWAS proxy in the gene (rs1800437, p. E354Q, p=7.91E-30, MAF=20%, β(SE)=-0.029(0.003) SD/allele). GIPR is part of the GLP1 pathway responsible for the secretion of postprandial insulin. Other gene-based associations were largely driven by a single variant, such as for KSR2 (p=7.15E-09), RAPGEF3 (p=8.91E-15) and PRKAG1 (p=2.75E-12). Ksr2 knockout mice are obese. Multiple variants in KSR2 have been shown to associate with severe early onset obesity. Mutations in KSR2 disrupt the Raf-MEK-ERK pathway, resulting in impaired fatty acid oxidation and glucose oxidation. RAPGEF3 is involved in the GLP1 pathway and regulates glucose sensitivity of the K ATP channel, which regulates insulin secretion. PRKAG1 is involved in AMPK signaling and has previously been associated with T2D and weight gain on antipsychotic medication. Taken together, by interrogating coding variants in a large sample set, we have identified both additional genes and variants associated with BMI, some of which may be causal.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,005 | 0,007 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,012 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,004 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,002 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».