RTHP-14. TUMOR-TREATING FIELDS FOR GLIOBLASTOMA: NUMERICAL SIMULATION EXPLORES SUB-CELLULAR MECHANISMS
Notice bibliographique
Résumé
Tumor Treating Fields (TTFields) 100–500 kHz electric fields at ~1–4 V/cm exert an anti-mitotic effect on cancer cells. Our goal is to uncover TTFields mechanism by numerically modeling their effects on sub-cellular structures, notably microtubules (MTs). We built a geometrically accurate finite element model in COMSOL Multiphysics (tm) of the MT and its micro-environment as a layered 27 nm-diameter cylinder: the inner lumen; 13 helical strands of alpha-beta tubulin dimers; C-termini; counter-ion layer; and an outer non-conductive Bjerrum layer. Modeling current density induced in each layer by TTFields for MTs varying in length from 1 10 µm showed that MTs act as electrical shunts conducting electric current within them. The resulting strongest current flows through the counter-ion layer surrounding the C-termini and energy density in this layer exceeds the level likely to disrupt the motor protein kinesin walk along the C-termini. The energy density is highest predicted at 1e-20 Joules when both the field and the MTs are aligned with the cell axis, in accord with in vitro experiments. A second mechanism predicted by our model is disruption of the foot of kinesin, released from its C-terminus contact by ATP (1e-19 Joules). The final phase of the walk is driven by thermal buffeting of the forward foot randomly positioning it near enough to the C-terminus for electrostatic forces to bind it. A stall force ~1e-19 - 1e-16 N from TTFields would prevent diffusion and disrupt the kinesin walk. Our modeling predicts that TTFields in cytosol induce electric currents along MTs that are strong enough to disrupt key cellular functions such as the kinesin walk and C-termini transitions, which are crucial for motor protein transport. Hence, TTFields disrupt the most delicate mechanisms involved in the carefully-orchestrated succession of steps in mitosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».