The RET receptor tyrosine kinase causes activation of the β-catenin pathway
Notice bibliographique
Résumé
341 The RET proto-oncogene encodes a receptor tyrosine kinase required for development of the kidney and neural crest derived cell types. Gain-of-function mutations in RET have been implicated in over 50% of sporadic Medullary thyroid carcinoma (MTC) and 90% of families with Multiple Endocrine Neoplasia type 2 (MEN 2). MEN 2 is associated with MTC as well as the adrenal tumour pheochromocytoma (PC), with or without hyperparathyroidism. The biochemical mechanisms by which the potent transforming and mitogenic signals of RET are transduced are still not clear. Here, we report a novel mechanism of RET-mediated signalling, through the activation of the β-catenin pathway. We show that the oncogenic form of the RET receptor, and its wildtype form upon activation, tyrosine phosphorylate β-catenin, resulting in the altered sub-cellular localization of β-catenin. Using a kinase dead mutant for RET, we also show that β-catenin is tyrosine phosphorylated in a RET kinase dependent manner. However, we also show that the association of RET and β-catenin is constitutive and is not dependent on tyrosine phosphorylation of either RET or β-catenin. We also demonstrate that the interaction between RET and β-catenin can be direct and can be independent of cytoplasmic kinase, SRC. Our biochemical data shows that RET can phosphorylate β-catenin at Y654, which is predicted to cause it’s dissociation from the E-cadherin complex, leading to accumulation of cytosolic and nuclear localization of β-catenin. Consistently with this, we show altered cellular localization of β-catenin was associated with the activation of TCF dependent transcription activity, using a TOPFLASH reporter. Recent studies have shown the aberrant expression of E-cadherin/ s-catenin levels in thyroid tumors. Our data suggest that the RET-induced activation of the β-catenin pathway may contribute to cellular transformation and driving malignant tumour progression in thyroid cancer.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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