Cell Surface Notch Ligand DLL3 is a Therapeutic Target in Isocitrate Dehydrogenase–mutant Glioma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Purpose: Isocitrate dehydrogenase (IDH)-mutant glioma is a distinct glioma molecular subtype for which no effective molecularly directed therapy exists. Low-grade gliomas, which are 80%–90% IDH-mutant, have high RNA levels of the cell surface Notch ligand DLL3. We sought to determine DLL3 expression by IHC in glioma molecular subtypes and the potential efficacy of an anti-DLL3 antibody–drug conjugate (ADC), rovalpituzumab tesirine (Rova-T), in IDH-mutant glioma. Experimental Design: We evaluated DLL3 expression by RNA using TCGA data and by IHC in a discovery set of 63 gliomas and 20 nontumor brain tissues and a validation set of 62 known IDH wild-type and mutant gliomas using a monoclonal anti-DLL3 antibody. Genotype was determined using a DNA methylation array classifier or by sequencing. The effect of Rova-T on patient-derived endogenous IDH-mutant glioma tumorspheres was determined by cell viability assay. Results: Compared to IDH wild-type glioblastoma, IDH-mutant gliomas have significantly higher DLL3 RNA (P < 1 × 10−15) and protein by IHC (P = 0.0014 and P < 4.3 × 10−6 in the discovery and validation set, respectively). DLL3 immunostaining was intense and homogeneous in IDH-mutant gliomas, retained in all recurrent tumors, and detected in only 1 of 20 nontumor brains. Patient-derived IDH-mutant glioma tumorspheres overexpressed DLL3 and were potently sensitive to Rova-T in an antigen-dependent manner. Conclusions: DLL3 is selectively and homogeneously expressed in IDH-mutant gliomas and can be targeted with Rova-T in patient-derived IDH-mutant glioma tumorspheres. Our findings are potentially immediately translatable and have implications for therapeutic strategies that exploit cell surface tumor-associated antigens.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».