TMOD-24. PATIENT-DERIVED BRAIN TUMOUR IPSCS: MODELS FOR INVESTIGATING GLIOMA STEMNESS AND DRUG DISCOVERY
Notice bibliographique
Résumé
Dysregulated, stem cell-like self-renewal has been implicated in glioma treatment resistance and tumour recurrence. Drugs that eliminate tumour cells possessing this malignant characteristic are urgently needed. It remains, however, an experimental challenge to link heterogeneous glioma genotypes to drug response at scale. To this end, we successfully derived patient-specific induced pluripotent stem cell (iPSC) models from both low- (LGG) and high-grade gliomas (HGG) and developed an initial drug discovery application. Brain tumour tissue, acquired at surgery, was reprogrammed. Derived iPSC models were characterised using pluripotency markers, tri-germinal layer differentiation, gene expression, karyology and deep whole genome sequencing (WGS, iPSC versus parental tumour). Glioma iPSC differentiation in 2-dimensional (adherent, optically clear 96-well imaging plates) and 3-dimensional (organoid) culture was carried out. Gene expression of neural induction and neuronal differentiation was analysed using mRNA-seq. Neural cancer stem cells from each glioma iPSC line were orthotopically implanted in vivo. Reprogrammed cells were confirmed as fully-reprogramed/stable iPSCs, with mutational variants (SNPs, CNVs) preserved as compared to the parental tumours. Glioma iPSC maturation and quantification of TUJ-1 expression indicated a ‘differentiation block’ in the HGG iPSC models. This phenotype was concordant in HGG iPSC-derived tumour organoids which displayed SOX2/MKI67-positive neural rosettes. Consistently, mice developed xenograft tumours with GBM histopathological characteristics. Expression profiling during neuronal differentiation (from iPSC to neural stem cells to neurons) has revealed candidate genes that may be responsible for the phenotypic differences between HGG and control/LGG iPSC models. Our adherent, organoid and in vivo iPSC models may uncover genetic mutations and regulatory networks underlying glioma stem cell self-renewal capability, and provide a basis for industrial-scale drug discovery. Here we have successfully implemented the first stages towards this development (in a 96-well assay format). Ultimately, our patient-derived iPSC-based approach may enable personalised precision medicine strategies against glioma.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».