Zebularine, a cytidine deaminase and DNA methylation inhibitor, has in vitro growth inhibitory effects on human leukemia cells in association with demethylation and re-expression of p15INK4B
Notice bibliographique
Résumé
1818 Promoter methylation is a major mechanism of transcriptional silencing in cancer cells that can be reversed by pharmacological treatment with known inhibitors of DNA methylation, such as 5-azacytidine (5-Aza) and its deoxy analog, 5-aza-2’-deoxycytidine (5-Aza-dC). Unfortunately, the clinical use of these drugs has been complicated by their toxicity profile and instability in aqueous solution. Recently, the cytidine analog zebularine has been proposed as an effective, stable and minimally toxic inhibitor of DNA methylation. Zebularine inhibits p16INK4A promoter methylation in T24 human bladder cancer cells in vitro and oral administration of zebularine shows in vivo antitumor effects on EJ6 human bladder cancer cells grown in mice. As promoter methylation and transcriptional silencing of the neighboring p15INK4B tumor suppressor gene occurs at a high frequency in human acute myeloid leukemia (AML), we analyzed the demethylation and anti-proliferative effects of zebularine on the human AML cell line AML193, a cell line with a methylated p15INK4B gene. Treatment of AML193 cells with zebularine resulted in a dose dependent increase in detectable p15INK4B mRNA in association with demethylation of the p15INK4B promoter CpG island. Zebularine mediated induction of p15INK4B mRNA was also associated with an increase in local acetylation of histones H3 and H4 as determined by chromatin immunoprecipitation. Interestingly, zebularine induced upregulation of p15INK4B mRNA was further augmented by co-treatment with 5-Aza-dC, a known inhibitor of DNA methylation, and the histone deacetylase inhibitor trichostatin A, with the greatest p15INK4B mRNA induction observed after treatment with all three agents. Using dosages that effectively demethylated the p15INK4B promoter, zebularine was tested for its effects on AML cell growth and was found to greatly inhibit cell viability and proliferation. Furthermore, zebularine treatment increased the percentage of cells arrested in G2/M of the cell cycle and dramatically induced apoptosis as determined by propidium iodide staining and increases in global phosphorylation of histone H3 at serine-10, histone H2A.X at serine-139, and histone H2B at serine-14. Taken together, our findings indicate that zebularine is an effective inhibitor of p15INK4B promoter methylation and cell growth in human AML in vitro. By expanding the spectrum of zebularine antitumor effects to include hematological malignancies, our study also provides further support for the clinical potential of this agent as a cancer therapy, alone, or in combination with other drugs such as 5-Aza-dC and histone deacetylase inhibitors.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».