Variability in the Analgesic Response to Ibuprofen Following Third-Molar Extraction is Associated with Differences in Activation of the Cyclooxygenase Pathway
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The analgesic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has long been recognized to be limited by substantial interindividual variability in pain relief, but the underlying mechanisms are not well understood. We performed pain phenotyping, functional neuroimaging, pharmacokinetic/pharmacodynamic assessments, inflammation biomarkers, and gene expression profiling in healthy subjects who underwent surgical extraction of bony impacted third molars, in order to characterize factors associated with heterogeneity in response to ibuprofen. Subjects were treated with rapid-acting ibuprofen (400 mg; N=19) or placebo (N=10) in a randomized, double-blind design. Compared to placebo, ibuprofen-treated subjects exhibited greater reduction in pain scores, alterations in regional cerebral blood flow in brain regions associated with pain processing, and inhibition of ex vivo cyclooxygenase activity and urinary prostaglandin metabolite excretion as indices of biochemical drug action (p<0.05). As expected, ibuprofen-treated subjects could be stratified into partial responders (N=9, required rescue medication within the dosing interval) and complete responders (N=10, no rescue medication). This was also reflected by differences in pain scores (p<0.01) as early as 30 minutes following drug administration (p<0.05). Variability in analgesic efficacy was not associated with demographic or clinical characteristics, ibuprofen pharmacokinetics, metabolizing enzyme genotype, or the degree of cyclooxygenase inhibition by ibuprofen. However, complete responders had higher concentrations of inflammatory biomarkers in urine and serum, than partial responders. Specifically, a stable urinary prostaglandin E 2 metabolite, serum TNFα and IL-8 were higher in patients who did not require rescue medication compared those who did (p < 0.05). RNAseq gene expression analysis in PBMCs collected after surgery and ibuprofen administration showed enrichment of inflammation related pathways among genes differentially expressed (q < 0.2) between complete and partial responders These findings suggest that patients who receive substantial pain relief from ibuprofen have a more pronounced activation of the prostanoid biosynthetic pathway and regulation of the inflammatory pain phenotype differs from those patients who are insufficiently treated with ibuprofen alone and may require an opioid or other therapeutic intervention.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».