DRES-09. IN VIVO FUNCTIONAL GENOMICS IDENTIFIES DRIVERS OF CHEMORESISTANCE IN MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Brain tumours are the main cause of cancer-related death during childhood and medulloblastoma an aggressive embryonal tumour that arises in the posterior fossa – is the most common malignant tumour in this age group. Chemotherapy is a cornerstone of the postsurgical treatment, particularly in younger children in whom craniospinal irradiation is omitted due to the devastating side effects in the developing brain. Medulloblastoma often progresses or recurs after chemotherapy with a dismal prognosis. We used the Sleeping Beauty (SB) transposon-driven Ptch+/−/Math1-SB11/T2Onc sonic hedgehog (SHH) medulloblastoma murine model as a functional genomic tool to perform a genome-wide screen and identify genes and pathways that promote resistance to chemotherapy. After sub-total resection of the primary tumours, the mice were treated with repeated cycles of chemotherapy (cisplatin 5 mg/kg IP once on day 1 followed by cyclophosphamide 150 mg/kg IP daily from day 2 – 5) every 2 weeks for up to 3 cycles and monitored for tumour recurrence. The primary tumours (pre-treatment) and the tumours and metastasis that regrew after chemotherapy were deep sequenced to determine the transposon insertion sites. We identified recurrence-specific clonally selected insertions that promoted tumour growth despite therapy, including p53 (recurrently mutated in human tumours at relapse) and several other genes involved in DNA repair. Using cerebellar orthotopic models of p53-mutated SHH medulloblastoma, we observed a significant improvement in survival when the ATM inhibitor AZ32 was added to the chemotherapy backbone. This provides a rationale for developing therapeutic approaches targeting DNA repair in combination with conventional chemotherapy to prevent chemoresistance and medulloblastoma recurrence.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».