Abstract 15392: Inflammation and Ischemic Heart Failure: Monocyte-Mediated Cardiac Fibroblast Activation and Matrix Remodeling Through a Direct Cell-Cell Contact Mechanism
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Following myocardial infarction (MI), activated cardiac myofibroblasts facilitate extracellular matrix (ECM) remodeling to prevent mechanical complications. However, prolonged myofibroblast activity leads to dysregulation of the ECM, maladaptive remodeling, fibrosis and heart failure (HF). Chronic inflammation is believed to drive persistent myofibroblast activity, however, the mechanisms are unclear. In this study, we explored the effects of peripheral blood monocytes on human cardiac fibroblast activation in a 3D ECM microenvironment. METHODS/RESULTS: Human cardiac fibroblasts isolated from surgical human heart biopsies were seeded into 3D collagen matrices. Peripheral blood monocytes isolated from healthy human donors were co-cultured with fibroblasts. Monocytes increased fibroblast activation measured by collagen ECM contraction (17.9±11.1% increase; p<0.01) and resulted in local ECM remodeling observed by confocal microscopy. Under co-culture conditions that prevent cell-cell contact but allow interaction via paracrine factors, monocytes had minimal effects on fibroblast activation (6.4±7.0 vs.17.9±11.1% increase, respectively; p<0.01). Multiplex analysis of the co-culture media revealed an increase in the paracrine factors Transforming Growth Factor-beta 1 (TGF-β1) and Matrix Metalloproteinase 9 when monocytes and fibroblasts were cultured under cell-cell contact conditions (162.2±11.7pg/mL and 17.5±0.5ng/mL, respectively, vs. 21.8±5.7pg/mL and 4.9 ±0.4ng/mL; p<0.001). TGF-β1 blockade abolished monocyte induced cardiac fibroblast activation, as did β1-integrin. These data suggest direct cell-cell interaction between monocytes and cardiac fibroblasts through β1-integrin results in TGF-β1 release facilitating fibroblast activation and matrix remodeling. CONCLUSION: For the first time, we demonstrate that peripheral blood monocytes stimulate human cardiac fibroblast activation through a mechanism involving TGF-β1 release as a consequence of direct cell-cell interaction through β1-integrin. These data implicate inflammation as a driver of cardiac fibrosis post-MI, highlighting potential novel therapeutic targets for the treatment of ischemic HF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,010 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».