Anti-CD44 antibody, ARH460-16-2, binds to human AML CD34+CD38- cancer stem cells and demonstrates anti-tumor activity in an AML xenograft model
Notice bibliographique
Résumé
3976 The CD44 glycoprotein was first identified in cells of hematopoietic origin. CD44 has been found expressed in several hematologic malignancies including AML, ALL, CLL and multiple myeloma. Further, CD44 has been shown to be expressed on the CD34+CD38- cancer stem cells in these malignancies. These findings suggest that targeting CD44 in leukemia may be an effective therapeutic strategy. Using Arius’ FunctionFIRST™ platform, ARH460-16-2, a monoclonal antibody targeting CD44, was discovered. This antibody has potent anti-tumor activity in solid tumor models of breast (CD44+CD24-/lo), liver and prostate cancer. Using flow cytometry, chimeric ARH460-16-2 (chARH460-16-2) was shown to bind to cancer cells from patients with AML, CLL, ALL (B and T), multiple myelomas and to cells from patients with Monoclonal Gammopathies of Undetermined Significance (MGUS), albeit at varying levels of binding. chARH460-16-2 also bound to various leukemia, lymphoma and multiple myeloma cell lines including KG-1, HL-60, CCRF-CEM and OPM, respectively. To determine whether ARH460-16-2 also recognizes CD44 on hemopoietic stem cells, flow cytometry was carried out on peripheral blood samples from patients with AML. The results showed that the antibody bound to all AML CD34+CD38- cancer stem cells. While ARH460-16-2 also bound normal hematopoietic CD34+CD38- stem cells, albeit to a lower degree, these data raise the possibility that ARH460-16-2 can target AML cancer stem cells in a therapeutic setting. Consistent with this notion, a non-GLP cynomolgus dose-ranging toxicology study using chARH460-16-2, did not detect abnormalities in the hematopoietic compartment even though chARH460-16-2 bound to variety of blood cell types. To assess the therapeutic potential in hematologic cancers chARH460-16-2 was tested in two established in vivo subcutaneous models of promyelocytic leukemia (HL-60) and AML (KG-1) in SCID mice. In these experiments, chARH460-16-2 had significant dose-responsive tumor growth inhibition in the KG-1 model (57% at 10 mg/kg) and an increase in the median survival of 62 days compared to 49 days in the control group. The antibody did not have anti-tumor activity in the HL-60 model. Because the maximum levels of binding to KG-1and HL-60, as determined by flow cytometry, were 100 and 4.5 fold above isotype respectively, it is possible that the therapeutic activity of the antibody may directly correlate with CD44 levels. ARH460-16-2 is being developed as a therapeutic monoclonal antibody for solid tumors and hematologic malignancies based on its effectiveness in pre-clinical models. Its target, CD44, is expressed in a variety of hematologic malignancies and CD34+CD38- cancer stem cells in AML and extends its therapeutic utility.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».