3-Chlorodiphenylamine activates cardiac troponin by a mechanism distinct from bepridil or TFP
Notice bibliographique
Résumé
Despite extensive efforts spanning multiple decades, the development of highly effective Ca2+ sensitizers for the heart remains an elusive goal. Existing Ca2+ sensitizers have other targets in addition to cardiac troponin (cTn), which can lead to adverse side effects, such as hypotension or arrhythmias. Thus, there is a need to design Ca2+-sensitizing drugs with higher affinity and selectivity for cTn. Previously, we determined that many compounds based on diphenylamine (DPA) were able to bind to a cTnC–cTnI chimera with moderate affinity (Kd ∼10–120 µM). Of these compounds, 3-chlorodiphenylamine (3-Cl-DPA) bound most tightly (Kd of 10 µM). Here, we investigate 3-Cl-DPA further and find that it increases the Ca2+ sensitivity of force development in skinned cardiac muscle. Using NMR, we show that, like the known Ca2+ sensitizers, trifluoperazine (TFP) and bepridil, 3-Cl-DPA is able to bind to the isolated N-terminal domain (N-domain) of cTnC (Kd of 6 µM). However, while the bulky molecules of TFP and bepridil stabilize the open state of the N-domain of cTnC, the small and flexible 3-Cl-DPA molecule is able to bind without stabilizing this open state. Thus, unlike TFP, which drastically slows the rate of Ca2+ dissociation from the N-domain of isolated cTnC in a dose-dependent manner, 3-Cl-DPA has no effect on the rate of Ca2+ dissociation. On the other hand, the affinity of 3-Cl-DPA for a cTnC–TnI chimera is at least an order of magnitude higher than that of TFP or bepridil, likely because 3-Cl-DPA is less disruptive of cTnI binding to cTnC. Therefore, 3-Cl-DPA has a bigger effect on the rate of Ca2+ dissociation from the entire cTn complex than TFP and bepridil. Our data suggest that 3-Cl-DPA activates the cTn complex via a unique mechanism and could be a suitable scaffold for the development of novel treatments for systolic heart failure.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».