Domain analysis of PNKP–XRCC1 interactions: Influence of genetic variants of XRCC1
Notice bibliographique
Résumé
Polynucleotide kinase/phosphatase (PNKP) and X-ray repair cross-complementing 1 (XRCC1) are key proteins in the single-strand DNA break repair pathway. Phosphorylated XRCC1 stimulates PNKP by binding to its forkhead-associated (FHA) domain, whereas nonphosphorylated XRCC1 stimulates PNKP by interacting with the PNKP catalytic domain. Here, we have further studied the interactions between these two proteins, including two variants of XRCC1 (R194W and R280H) arising from single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that have been associated with elevated cancer risk in some reports. We observed that interaction of the PNKP FHA domain with phosphorylated XRCC1 extends beyond the immediate, well-characterized phosphorylated region of XRCC1 (residues 515-526). We also found that an XRCC1 fragment, comprising residues 166-436, binds tightly to PNKP and DNA and efficiently activates PNKP's kinase activity. However, interaction of either of the SNP-derived variants of this fragment with PNKP was considerably weaker, and their stimulation of PNKP was severely reduced, although they still could bind DNA effectively. Laser microirradiation revealed reduced recruitment of PNKP to damaged DNA in cells expressing either XRCC1 variant compared with PNKP recruitment in cells expressing WT XRCC1 even though WT and variant XRCC1s were equally efficient at localizing to the damaged DNA. These findings suggest that the elevated risk of cancer associated with these XRCC1 SNPs reported in some studies may be due in part to the reduced ability of these XRCC1 variants to recruit PNKP to damaged DNA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».