ROBO4 variants predispose individuals to bicuspid aortic valve and thoracic aortic aneurysm
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Notice bibliographique
Résumé
Bicuspid aortic valve (BAV) is a common congenital heart defect (population incidence, 1–2%)1–3 that frequently presents with ascending aortic aneurysm (AscAA)4. BAV/AscAA shows autosomal dominant inheritance with incomplete penetrance and male predominance. Causative gene mutations (for example, NOTCH1, SMAD6) are known for ≤1% of nonsyndromic BAV cases with and without AscAA5–8, impeding mechanistic insight and development of therapeutic strategies. Here, we report the identification of variants in ROBO4 (which encodes a factor known to contribute to endothelial performance) that segregate with disease in two families. Targeted sequencing of ROBO4 showed enrichment for rare variants in BAV/AscAA probands compared with controls. Targeted silencing of ROBO4 or mutant ROBO4 expression in endothelial cell lines results in impaired barrier function and a synthetic repertoire suggestive of endothelial-to-mesenchymal transition. This is consistent with BAV/AscAA-associated findings in patients and in animal models deficient for ROBO4. These data identify a novel endothelial etiology for this common human disease phenotype. Individuals with biscuspid aortic valve and ascending aortic aneurysm show enrichment of rare variants in ROBO4. Functional studies suggest that ROBO4 mutations disrupt endothelial cell performance and contribute to pathological remodeling of aortic tissues.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle