Discriminative T-cell receptor recognition of highly homologous HLA-DQ2–bound gluten epitopes
Notice bibliographique
Résumé
Celiac disease (CeD) provides an opportunity to study the specificity underlying human T-cell responses to an array of similar epitopes presented by the same human leukocyte antigen II (HLA-II) molecule. Here, we investigated T-cell responses to the two immunodominant and highly homologous HLA-DQ2.5-restricted gluten epitopes, DQ2.5-glia-α1a (PFPQPELPY) and DQ2.5-glia-ω1 (PFPQPEQPF). Using HLA-DQ2.5-DQ2.5-glia-α1a and HLA-DQ2.5-DQ2.5-glia-ω1 tetramers and single-cell αβ T-cell receptor (TCR) sequencing, we observed that despite similarity in biased variable-gene usage in the TCR repertoire responding to these nearly identical peptide-HLA-II complexes, most of the T cells are specific for either of the two epitopes. To understand the molecular basis of this exquisite fine specificity, we undertook Ala substitution assays revealing that the p7 residue (Leu/Gln) is critical for specific epitope recognition by both DQ2.5-glia-α1a- and DQ2.5-glia-ω1-reactive T-cell clones. We determined high-resolution binary crystal structures of HLA-DQ2.5 bound to DQ2.5-glia-α1a (2.0 Å) and DQ2.5-glia-ω1 (2.6 Å). These structures disclosed that differences around the p7 residue subtly alter the neighboring substructure and electrostatic properties of the HLA-DQ2.5-peptide complex, providing the fine specificity underlying the responses against these two highly homologous gluten epitopes. This study underscores the ability of TCRs to recognize subtle differences in the peptide-HLA-II landscape in a human disease setting.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».