Improvement of fluorescence diagnosis of bladder cancer with ALA dendrimers
Notice bibliographique
Résumé
Fluorescence guided cystoscopy with 5-aminolevulinic acid (5-ALA) or its hexyl derivative (h-ALA) is used in bladder cancer diagnosis. However, the lack of specificity and the fast photobleaching of the induced sensitizer protoporphyrin IX (PpIX) impair the complete resection of the tumor during cystoscopy. To overcome these drawbacks, we investigated the possibility to use dendrimers bearing a high ALA payload (18 molecules). We investigated the in vitro hydrolysis of ALA and the PpIX synthesis rate with ALA equimolar concentrations of h-ALA and 18-ALA. We further instilled prodrugs intravesically in rats bearing orthotopic bladder tumors and analyzed the PpIX distribution on frozen sections by fluorescence microscopy. A slow mono-exponential hydrolysis of the dendrimers was observed, compared with the rather fast release of ALA from h-ALA. Using dendrimers, the porphyrin levels observed to 24 h didn't significantly change, thus limiting PpIX synthesis to levels observed using h-ALA. The incomplete hydrolysis of ALA from dendrimer resulted in sustained PpIX synthesis in cells up to 24 h after exposure to the prodrug. Steric hindrance to esterase access would be a rate-determining factor in sequential release of ALA residues from the dendrimer. In vivo, the best tumor vs. muscle specificity of 18-ALA dendrimers was obtained after 1h instillation following 4h resting time with a tumor to healthy urothelium rate of 3/1 and a tumor to muscle ratio of 3.5/1. The continuous synthesis of PpIX has ensured a sustained ratio about 2.5/1 to 24 h after the end of instillation of prodrug. By comparison with h-ALA or smaller dendrimers with 6-ALA residues, 18-ALA dendrimers presented an increased tumor vs. urothelium ratio. Because of their size, 18-ALA dendrimers are less prone to enter a very cohesive structure. We have confirmed by the detection of esters ALA, and PpIX in serum from rats following intravesical administration that 18-ALA dendrimers were less taken up by the systemic circulation, contrary to h-ALA or 6-ALA. Dendrimers will more easily penetrate the tumor, explaining the high tumor to muscle ratio and the deeper penetration as compared to h-ALA. The prolonged and sustained PpIX synthesis and the improved selectivity are primary indicators that ALA dendrimers could possibly overcome drawbacks of ALA/h-ALA fluorescence guided cystoscopy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».