Blockade of TGF-β signaling with novel synthetic antibodies limits immune exclusion and improves chemotherapy response in metastatic ovarian cancer models
Notice bibliographique
Résumé
Epithelial ovarian cancer (EOC) is a leading cause of cancer-related death in women. EOC is often diagnosed at late stages, with peritoneal metastases and ascites production. Current surgery and platinum-based chemotherapy regimes fail to prevent recurrence in most patients. High levels of Transforming growth factor-β (TGF-β) within ascites has been linked to poor prognosis. TGF-β signaling promotes epithelial-mesenchymal transition (EMT) in EOC tumor cells, and immune suppression within the tumor microenvironment, with both contributing to chemotherapy resistance and metastasis. The goal of this study was to develop specific synthetic inhibitory antibodies to the Type II TGF-β receptor (TGFBR2), and test these antibodies in EOC cell and tumor models. Following screening of a phage-displayed synthetic antigen-binding fragment (Fab) library with the extracellular domain of TGFBR2, we identified a lead inhibitory Fab that suppressed TGF-β signaling in mouse and human EOC cell lines. Affinity maturation of the lead inhibitory Fab resulted in several derivative Fabs with increased affinity for TGFBR2 and efficacy as suppressors of TGF-β signaling, EMT and EOC cell invasion. In EOC xenograft and syngeneic tumor models, blockade of TGFBR2 with our lead antibodies led to improved chemotherapy response. This correlated with reversal of EMT and immune exclusion in these tumor models with TGFBR2 blockade. Together, these results describe new inhibitors of the TGF-β pathway that improve antitumor immunity, and response to chemotherapy in preclinical EOC models.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».