Preclinical development of huARH460-16-2, a humanized antibody to the CD44 cancer stem cell target
Notice bibliographique
Résumé
3975 CD44 has been identified on cancer stem cells in several solid and liquid tumors (breast, colon, prostate, pancreatric cancer and AML) where it is thought to play key roles in tumor maintenance, adhesion, migration and invasion. A monoclonal antibody targeting CD44, ARH460-16-2, was generated using the ARIUS’ FunctionFIRST™ platform. Murine and chimeric ARH460-16-2 (chARH460-16-2) demonstrated potent anti-tumor efficacy in models of human breast (CD44+CD24-/lo), liver and prostate cancer as well as AML. With respect to mechanism of action, chARH460-16-2 induced apoptosis and suppressed phosphorylation of the Tie-1 receptor tyrosine kinase in breast cancer cells. Immunohistochemistry showed that the epitope for ARH460-16-2 is present on the majority of human adenocarcinomas including breast, prostate, colon, and liver cancers. Limited binding to normal human tissues was observed, predominantly to myeloid cells in bone marrow, with no binding observed to erythroid cells, megakaryocytes, endothelium, fibroblasts, smooth muscle, eye, heart, liver, ovary and colon epithelium. The binding pattern was not substantially different in cynomolgus monkey tissues, although some differences in intensity were seen. A dose-ranging toxicology study was carried out in cynomolgus monkeys with chARH460-16-2. In the first phase, monkeys (2 per group) were given a single 1 hr infusion of 10, 30 or 95 (high dose) mg/kg chARH460-16-2. A second cohort of 3 monkeys was infused with 25 mg/kg chARH460-16-2 once per week for 2 doses. There were no drug related effects on clinical chemistry parameters, coagulation, or hematology (blood cell counts or morphology). In one of the high-dose treated monkeys, and in 3 monkeys of the second cohort there was transient reddening of the skin which resolved after a few days. Histopathology of the second cohort, sacrificed 15 days after the first dose, revealed no findings in the skin of 2 tested animals, while the third had a crusting dermatitis. In all cases there no findings in bone marrow smears or in lung sections. A CHO cell line producing the humanized version of the antibody (huARH460-16-2) has been developed. huARH460-16-2 is equivalent to chARH460-16-2 using the following criteria: affinity to recombinant CD44 by BiaCore and ELISA, FACS binding to cancer cell lines, ability to induce apoptosis, and ability to induce tumor regression in the established MDA-MB-231 breast cancer model. In addition, the EC50 of huARH460-16-2 binding to lymphocytes, monocytes and granulocytes of human and cynomolgus monkeys was similar as assessed by FACS. Taken together, these results support the clinical development of a humanized therapeutic monoclonal antibody targeting the cancer stem cell antigen CD44
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».