Dynamic Phosphoproteomics Uncovers Signaling Pathways Modulated by Anti-oncogenic Sphingolipid Analogs
Notice bibliographique
Résumé
The anti-neoplastic sphingolipid analog SH-BC-893 starves cancer cells to death by down-regulating cell surface nutrient transporters and blocking lysosomal trafficking events. These effects are mediated by the activation of protein phosphatase 2A (PP2A). To identify putative PP2A substrates, we used quantitative phosphoproteomics to profile the temporal changes in protein phosphorylation in FL5.12 cells following incubation with SH-BC-893 or the specific PP2A inhibitor LB-100. These analyses enabled the profiling of more than 15,000 phosphorylation sites, of which 958 sites on 644 proteins were dynamically regulated. We identified 114 putative PP2A substrates including several nutrient transporter proteins, GTPase regulators ( e.g. Agap2, Git1), and proteins associated with actin cytoskeletal remodeling ( e.g. Vim, Pxn). To identify SH-BC-893-induced cell signaling events that disrupt lysosomal trafficking, we compared phosphorylation profiles in cells treated with SH-BC-893 or C2-ceramide, a non-vacuolating sphingolipid that does not impair lysosomal fusion. These analyses combined with functional assays uncovered the differential regulation of Akt and Gsk3b by SH-BC-893 (vacuolating) and C2-ceramide (non-vacuolating). Dynamic phosphoproteomics of cells treated with compounds affecting PP2A activity thus enabled the correlation of cell signaling with phenotypes to rationalize their mode of action.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».