Rôle de la voie de signalisation Hippo dans les organes stéroïdiens
Notice bibliographique
Résumé
La voie de signalisation Hippo est impliquée dans de nombreux processus au cours du développement embryonnaire ainsi que chez l’adulte afin d’assurer, entre autres, la prolifération et la différenciation cellulaire, et le maintien de l’homéostasie tissulaire. Les principaux effecteurs qui agissent en aval de cette voie de signalisation sont les cofacteurs transcriptionnels YAP (Yes associated protein) et TAZ (Transcriptionnal coactivator with PDZ-binding motif). La voie Hippo a été étudiée dans de nombreux tissus pour son rôle dans la physiologie et certaines pathologies, cependant très peu d’études ont été menées sur le rôle de cette voie dans le testicule et la glande surrénale. L’hypothèse émise est que cette voie de signalisation pourrait jouer un rôle important dans le développement (déterminisme sexuel mâle) et la fonction (synthèse de testostérone) des testicules ainsi que dans la physiologie surrénalienne. L’objectif de ce travail de doctorat est d’élucider le rôle des effecteurs de la voie Hippo, YAP et TAZ, dans le développement et la fonction des cellules de Sertoli, des cellules de Leydig, ainsi que dans les cellules du cortex surrénalien. Nos travaux ont mis en évidence le rôle de YAP/TAZ dans le maintien de l’identité des cellules de Sertoli. Nous avons constaté que l’inactivation de Yap/Taz dans un modèle de culture primaire de cellules immatures de Sertoli entraine une diminution de l’expression des gènes impliqués dans le déterminisme sexuel mâle au profit des gènes de différenciation femelle. Nous avons ensuite procédé à la création d’un modèle murin permettant l’inactivation conditionnelle de Yap/Taz dans les cellules de Sertoli (Yap(flox/flox);Taz(flox/flox);Amh(cre/+)). Malgré une légère modification de l’expression de certains gènes associés au déterminisme sexuel, l’inactivation de Yap/Taz n’entrainait pas de changement de sexe chez les adultes. Afin d’évaluer le rôle de la voie Hippo dans le développement des gonades (et des glandes surrénales) nous avons créé un modèle de souris permettant l’inactivation de Yap/Taz dans les précurseurs des cellules de Sertoli, des cellules de Leydig et des cellules de l’adrénocortex au niveau du primordium adrenogonadique (Yap(flox/flox);Taz(flox/flox); Nr5a1(cre/+)). Si la recombinaison dans les cellules de Sertoli et de Leydig n’a pas été efficace, la recombinaison au niveau du cortex surrénalien a été hautement efficace. La caractérisation du modèle de souris Yap(flox/flox);Taz(flox/flox);Nr5a1(cre/+) nous a donc permis de définir un rôle pour YAP/TAZ dans le maintien de la glande surrénale adulte. Enfin, afin de déterminer le rôle de la voie Hippo dans les cellules de Leydig, nous avons évalué le rôle de YAP dans les cellules de Leydig MLTC-1. Par l’utilisation d’un inhibiteur pharmacologique de YAP et des ARNs interférants (siARNs) dirigés contre Yap, nous avons démontré que YAP régulait la stéroïdogenèse de manière négative dans ces modèles de cellules de Leydig. Nous avons aussi démontré que YAP pouvait interagir avec le promoteur proximal de Star (Steroidogenic acute regulatory protein) et que cette liaison était perturbée par la voie PKA (Protéine kinase A) qui entraine la phosphorylation de YAP suggérant un mécanisme d’action par lequel YAP régule la stéroïdogenèse. En résumé, à l’aide d’approches in vitro et in vivo, nous avons mis en évidence pour la première fois le rôle de la voie Hippo dans le maintien de l’identité « mâle » des cellules de Sertoli, dans la régulation de la stéroïdogenèse dans les cellules de Leydig dans des cellules immortalisées ainsi que dans le maintien de l’homéostasie du cortex surrénalien.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».