Effect of the chemical environment of the DNA guanine quadruplex on the free energy of binding of Na and K ions
Notice bibliographique
Résumé
Guanine quadruplex (G-quadruplex) structures play a vital role in stabilizing the DNA genome and in protecting healthy cells from transforming into cancer cells. The structural stability of G-quadruplexes is greatly enhanced by the binding of monovalent cations such as Na+ or K+ into the interior axial channel. We computationally study the free energy of binding of Na+ and K+ ions to two intramolecular G-quadruplexes that differ considerably in their degree of rigidity and the presence or absence of terminal nucleotides. The goal of our study is two-fold. On the one hand, we study the free energy of binding every ion, which complements the experimental findings that report the average free energy for replacing Na+ with K+ ions. On the other hand, we examine the role of the G-quadruplex structure in the binding free energy. In the study, we employ all-atom molecular dynamics simulations and the alchemical transformation method for the computation of the free energies. To compare the cation-dependent contribution to the structural stability of G-quadruplexes, we use a two-step approach to calculate the individual free energy difference ΔG of binding two Na+ and two K+ to two G-quadruplexes: the unimolecular DNA d[T2GT2(G3T)3] (Protein Data Bank ID 2M4P) and the human telomeric DNA d[AGGG(TTAGGG)3] (PDB ID 1KF1). In contrast to the experimental studies that estimate the average free energy of binding, we find a varying difference of approximately 2–9 kcal/mol between the free energy contribution of binding the first and second cation, Na+ or K+. Furthermore, we found that the free energy of binding K+ is not affected by the chemical nature of the two quadruplexes. By contrast, Na+ showed dependency on the G-quadruplex structure; the relatively small size allows Na+ to explore larger configurational space than K+. Numerical results presented here may offer reference values for future design of cationic drug-like ligands that replace the metal ions in G-quadruplexes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».