Dynamic Actin Reorganization and Vav/Cdc42-Dependent Actin Polymerization Promote Macrophage Aggregated LDL (Low-Density Lipoprotein) Uptake and Catabolism
Notice bibliographique
Résumé
Objective- During atherosclerosis, LDLs (low-density lipoproteins) accumulate in the arteries, where they become modified, aggregated, and retained. Such deposits of aggregated LDL (agLDL) can be recognized by macrophages, which attempt to digest and clear them. AgLDL catabolism promotes internalization of cholesterol and foam cell formation, which leads to the progression of atherosclerosis. Therapeutic blockade of this process may delay disease progression. When macrophages interact with agLDL in vitro, they form a novel extracellular, hydrolytic compartment-the lysosomal synapse (LS)-aided by local actin polymerization to digest agLDL. Here, we investigated the specific regulators involved in actin polymerization during the formation of the LS. Approach and Results- We demonstrate in vivo that atherosclerotic plaque macrophages contacting agLDL deposits polymerize actin and form a compartment strikingly similar to those made in vitro. Live cell imaging revealed that macrophage cortical F-actin depolymerization is required for actin polymerization to support the formation of the LS. This depolymerization is cofilin-1 dependent. Using siRNA-mediated silencing, pharmacological inhibition, genetic knockout, and stable overexpression, we elucidate key roles for Cdc42 Rho GTPase and GEF (guanine nucleotide exchange factor) Vav in promoting actin polymerization during the formation of the LS and exclude a role for Rac1. Conclusions- These results highlight critical roles for dynamic macrophage F-actin rearrangement and polymerization via cofilin-1, Vav, and Cdc42 in LS formation, catabolism of agLDL, and foam cell formation. These proteins might represent therapeutic targets to treat atherosclerotic disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».