Pridopidine, a clinic‐ready compound, reduces 3,4‐dihydroxyphenylalanine‐induced dyskinesia in Parkinsonian macaques
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Pridopidine, in development for Huntington's disease, may modulate aberrant l‐dopa‐induced effects including l‐dopa‐induced dyskinesia (LID). Objective This study investigated whether pridopidine could reduce LID in the MPTP macaque model of Parkinson's disease and characterized the observed behavioral effects in terms of receptor occupancy. Methods The pharmacokinetic profile and effects of pridopidine (15‐30 mg/kg) on parkinsonism, dyskinesia, and quality of on‐time, in combination with l‐dopa, were assessed in MPTP macaques with LID. Pridopidine receptor occupancy was estimated using known in vitro binding affinities to σ1 and dopamine D2 receptors, in vivo PET imaging, and pharmacokinetic profiling across different species. Results Pridopidine produced a dose‐dependent reduction in dyskinesia (up to 71%, 30 mg/kg) and decreased the duration of on‐time with disabling dyskinesia evoked by l‐dopa by 37% (20 mg/kg) and 60% (30 mg/kg). Pridopidine did not compromise the anti‐parkinsonian benefit of l‐dopa. Plasma exposures following the ineffective dose (15 mg/kg) were associated with full σ1 occupancy (>80%), suggesting that σ1 engagement alone is unlikely to account for the antidyskinetic benefits of pridopidine. Exposures following effective doses (20‐30 mg/kg), while providing full σ1 occupancy, provide only modest dopamine D2 occupancy (<40%). However, effective pridopidine doses clearly engage a range of receptors (including adrenergic‐α2C, dopamine‐D3, and serotoninergic‐5‐HT1A sites) to a higher degree than D2 and might contribute to the antidyskinetic actions. Conclusions In MPTP macaques, pridopidine produced a significant decrease in LID without compromising the antiparkinsonian benefit of l‐dopa. Although the actions of pridopidine were associated with full σ1 occupancy, effective exposures are more likely associated with occupancy of additional, non‐sigma receptors. This complex pharmacology may underlie the effectiveness of pridopidine against LID. © 2018 International Parkinson and Movement Disorder Society
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».