Implication of the histone methyltransferase EZH2 in pulmonary arterial hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease characterized by persistent elevation of pulmonary arterial (PA) pressure, which results in a striking increase in right ventricular (RV) afterload and subsequent failure. PA smooth muscle cells (PASMCs) from PAH patients exhibit a cancer-like hyperproliferative and apoptosis-resistant phenotype contributing to obliteration of the vascular lumen. Although epigenetic modifications are increasingly appreciated as an important contributing factor of PAH development, the precise mechanisms remain to be elucidated. EZH2 is a histone methyltransferase that is overexpressed in many cancers and is critical for cancer cell proliferation and survival. Thus, we hypothesized that EZH2 expression is up-regulated in PAH-PASMCs leading to vascular remodeling in PAH. Aim: We aim to demonstrate that up-regulation of EZH2 in PAH-PASMCs promotes vascular remodeling in PAH. Methods and Results: Using Western blot (WB), we showed that EZH2 is upregulated in lungs, distal PAs and isolated PASMCs from PAH patients (p<0.01) compared to controls. EZH2 expression was also increased in human compensated RV but was decreased in PAH patients with decompensated RV failure. Similar results were found in the monocrotaline (MCT) rat model. Pharmacological (GSK126 or EPZ-6438) or molecular (siEZH2) inhibition of EZH2 leads to reduced PAH-PASMC proliferation (Ki67 labeling and EdU assay, p<0.001) and resistance to apoptosis (Annexin V assay p<0.001). This effect was associated with decreased expression of Survivin (WB, p<0.05). Conclusion: We provide evidence that EZH2 is implicated in PAH and contributes to the cancer-like phenotype of PAH-PASMCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».