p<em>K</em><sub>a</sub> modulation of a bis(2-aminoimidazoline) DNA minor groove binder that targets the kinetoplast of <em>Trypanosoma brucei</em>
Notice bibliographique
Résumé
The parasite Trypanosoma brucei, ethiologic agent of human African trypanosomiasis (i.e. sleeping sickness), contains a kinetoplast with the mitochondrial DNA (kDNA) comprising of >70 % AT base pairs. Hence, DNA minor groove binding molecules have been investigated as antitrypanosomal agents. Diphenyl-based bis(2-iminoimidazolidines) are promising DNA minor groove binders that are curative in mouse models of stage 1 trypanosomiasis but devoid of activity in the late(CNS)-stage disease, possibly due to poor brain penetration caused by their dicationic nature. As a strategy to reduce the pKa of the basic 2-iminoimidazolidine groups, halogen atoms (R1 = Cl, F) were introduced in the structure of lead compound 1 and the pKa of the new compounds was determined . A reduction of 1–2 pKa units for the imidazolidine group linked to the substituted phenyl ring was observed. In vitro activities (EC50) against wild type and resistant strains of T. b. brucei were in the submicromolar range with four compounds being more active and selective than 1 (SI > 340).1 The chloro-substituted derivative 5a, which was curative in vivo in a mouse model of stage 1 infection by T. b. rhodesiense, appeared as a new promising lead compound.2 Mechanistic studies were performed to identify the cellular target of these dicationic compounds. Altogether, our results show that 1 and 5a share the same mechanism of action against T. brucei, acting specifically on the integrity of the kinetoplast by altering the structure and replication of kDNA.2
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».