Role of CHK1 in Pulmonary Arterial Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Background: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease characterized by a by progressive obliteration of the small pulmonary arteries (PAs) due to excessive proliferation and resistance to apoptosis of PA smooth muscle cells (PASMCs). Given that PAH and cancer cells share similarities, this opens the possibility of exploiting therapeutic agents used in cancer to treat PAH. Cancer cells presenting intrinsic elevated replication stress (RS) rely on activation of the CHK1 pathway to restrain the accumulation of deleterious levels of DNA damage. Objective: We hypothesize that PAH-PASMCs have developed an orchestrated response mediated by CHK1 to overcome RS/DNA damage, allowing cell survival and proliferation. Methods and Results: Using Western blot (WB), we demonstrated that, compared to control cells, isolated PAH-PASMCs display elevated expression of RS/DNA damage markers (WB pRPA32 and γH2AX, p<0.05). This is associated with increased expression and activation of CHK1 (WB, p<0.01). In vitro, we provide evidence that decreased miR-424 expression (qPCR, p<0.05) accounts for CHK1 up-regulation in PAH-PASMCs. Molecular (siCHK1) and pharmacological (MK-8776) inhibition of CHK1 exacerbates the levels of RS and DNA damage leading to reduced PAH-PASMC viability (MTT assay, p<0.05), proliferation (Ki67 labeling, p<0.01) and resistance to apoptosis (AnnexinV assay, p<0.05). Moreover, CHK1 is increased in the monocrotaline (MCT) rat and SIV-infected macaque models of PAH. In vivo, MK-8776 significantly improved (p<0.01) established PAH by decreasing the mean PA pressure and PA medial wall thickness in the MCT model. Conclusion: CHK1 is implicated in PAH development and represents a new promising therapeutic target.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».