Super-enhancer impairment is a link between MLL4-inactivated lung tumors and their vulnerability to glycolysis pathway inhibition
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Epigenetic modifiers often harbor loss-of-function mutations in lung cancer, but their tumor-suppressive roles are poorly characterized. Here we show that lung-specific loss of the gene encoding the histone methyltransferase MLL4 (alias KMT2D; a COMPASS-like enzyme), which is ranked the most highly inactivated epigenetic modifier in lung cancer, strongly promotes lung adenocarcinoma in mice. Mll4 loss upregulated tumor-promoting programs, including glycolysis. The pharmacological inhibition of glycolysis preferentially impeded tumorigenic growth of human lung cancer cells bearing MLL4- inactivating mutations. Mll4 loss widely impaired epigenomic signals for super-enhancers and enhancers, including the super-enhancer for the circadian rhythm repressor gene Per2 , and decreased Per2 expression. Per2 downregulated several glycolytic pathway genes. These findings uncover a distinct tumor-suppressive epigenetic mechanism in which MLL4 enhances Per2-mediated repression of pro-tumorigenic glycolytic genes via super-enhancer activation to suppress lung adenocarcinoma tumorigenesis and also implicate a glycolysis-targeting strategy as a therapeutic intervention for the treatment of MLL4- mutant lung cancer.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».