Monitoring the T cell response to spontaneous mammary tumors using a novel transgenic mouse model
Notice bibliographique
Résumé
4252 Many human cancers elicit immune recognition but are nevertheless able to persist and disseminate in immunocompetent individuals. Our goal is to characterize the immune response to spontaneously developing mammary tumors and define the mechanisms by which tumors evade rejection by tumor-specific T cells. We have developed a novel transgenic mouse mammary tumor model in which tumor formation is driven by expression of a modified version of HER2/neu. The modified oncogene, designated neuOTI/OTII, was created by addition of CD8+ (OT-I) and CD4+ (OT-II) T cell epitopes from ovalbumin to the C-terminus of HER2/neu. These epitope tags allow neuOTI/OTII to be recognized by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ and CD4+ T cells specific for these epitopes. Such T cells can be labeled and infused into mice expressing neuOTI/OTII, thereby allowing precise monitoring of CD4+ and CD8+ T cell responses to both established and developing mammary tumors. Transgenic mice expressing neuOTI/OTII together with a dominant-negative p53 transgene (DNp53) develop spontaneous mammary carcinomas at 7-10 months of age with an average latency of 8 months. NeuOTI/OTII is strongly expressed in tumors but not in any other tissues examined. Tumors and derived cell lines are positive for MHC Class I and negative for MHC Class II, Fas, FasL and the costimulatory molecules, B7-1 and B7-2. As expected, CD8+ (OT-I) and CD4+ (OT-II) T cells become activated in vitro when exposed to cells expressing neuOTI/OTII. To study the T cell response to spontaneously arising tumors, naive OT-I or OT-II TCR-transgenic T cells were labeled with the fluorescent dye CFSE and adoptively transferred into tumor-bearing neuOTI/OTII x DNp53 mice. At serial time points, T cell proliferation was evaluated by monitoring reduction in CFSE intensity. T cells were also analyzed for expression of cell surface activation markers. In 5/5 mice that received OT-II cells, little or no proliferation was observed in response to neuOTI/OTII x DNp53 tumors, even as late as 13 days post transfer. In 1/1 mouse that received OT-I and OT-II T cells together, OT-I cells began proliferating within 3 days while OT-II cells remained unresponsive. Unexpectedly, tumor progression stabilized within 4 days of T cell infusion and complete tumor regression had occurred by day 10. These preliminary results suggest that established tumors are capable of triggering a strong, potentially curative, CD8+ response, but appear to selectively evade CD4+ cells. We are currently investigating why OT-II T cells fail to respond to spontaneous neuOTI/OTII x DNp53 tumors as well as the requirements for successful tumor eradication by OT-I T cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».