Notice bibliographique
Résumé
Background: EZH2 is a histone methyltransferase (HKMT) responsible for the maintenance of epigenetic silencing of genes through maintenance of the repressive H3K27me3 mark and it is aberrantly regulated in numerous cancers, including breast cancer where it is linked to aggressive phenotypes and poor clinical outcomes. EHMT2 is a related HKMT responsible for gene silencing by mediating H3K9me3 levels. EHMT2 is also responsible for H3K27me1 and has been shown to physically interact with EZH2. Specific inhibitors of EZH2 are available and have been shown to be effective in cancers with EZH2 mutation driven phenotypes (e.g. follicular lymphoma) but have shown limited efficacy in epithelial cancers. Here we present the characterisation of novel dual HKMT inhibitors targeting both EZH2 and EHMT2, which we believe will have a greater impact than individual inhibitors in reversing EZH2 mediated silencing. Results: Utilising publicly available data, we show expression of EZH2 and related subunits of the PRC2 complex and related EHMT2/EHMT1 complex range greatly in normal tissue, but EZH2 and EHMT2 expression are consistently up-regulated in numerous cancers. We show that CNV and mutation of EZH2 and EHMT2 infrequently occur in breast cancer- however, in breast cancer high expression of EZH2 is linked to reduced RFS and OS of patients. In breast cancer cell lines, dual HKMT inhibitors up-regulate EZH2 target genes, in gene specific and genome wide manner, to a greater degree than EZH2 or EHMT2 inhibition alone and induce expression of genes associated with apoptotic pathways. This up-regulation of silenced genes occurs concurrently with a decrease in H3K27me3 and H3K9me3 levels on target genes. In breast cancer cells and ovarian cancer cells, dual HKMT inhibitors reduce cell clonogenicity, cancer stem cell activity, cancer stem cell self-renewal capacity, and sensitise cancer stem cells to Paclitaxel and Cisplatin treatment. Conclusions: Novel dual inhibitors of EZH2 and EHMT2 alter gene expression and inhibit cell growth and cancer stem cell activity in wild-type EZH2 tumour cells. These data support the further preclinical and clinical evaluation of such inhibitors in triple negative breast cancer and epithelial ovarian cancer.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».