A single discrete Rab5-binding site in phosphoinositide 3-kinase β is required for tumor cell invasion
Notice bibliographique
Résumé
Phosphoinositide 3-kinase β (PI3Kβ) is regulated by receptor tyrosine kinases (RTKs), G protein–coupled receptors (GPCRs), and small GTPases such as Rac1 and Rab5. Our lab previously identified two residues (Gln 596 and Ile 597 ) in the helical domain of the catalytic subunit (p110β) of PI3Kβ whose mutation disrupts binding to Rab5. To better define the Rab5–p110β interface, we performed alanine-scanning mutagenesis and analyzed Rab5 binding with an in vitro pulldown assay with GST-Rab5 GTP . Of the 35 p110β helical domain mutants assayed, 11 disrupted binding to Rab5 without affecting Rac1 binding, basal lipid kinase activity, or Gβγ-stimulated kinase activity. These mutants defined the Rab5-binding interface within p110β as consisting of two perpendicular α-helices in the helical domain that are adjacent to the initially identified Gln 596 and Ile 597 residues. Analysis of the Rab5–PI3Kβ interaction by hydrogen-deuterium exchange MS identified p110β peptides that overlap with these helices; no interactions were detected between Rab5 and other regions of p110β or p85α. Similarly, the binding of Rab5 to isolated p85α could not be detected, and mutations in the Ras-binding domain (RBD) of p110β had no effect on Rab5 binding. Whereas soluble Rab5 did not affect PI3Kβ activity in vitro , the interaction of these two proteins was critical for chemotaxis, invasion, and gelatin degradation by breast cancer cells. Our results define a single, discrete Rab5-binding site in the p110β helical domain, which may be useful for generating inhibitors to better define the physiological role of Rab5–PI3Kβ coupling in vivo .
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».