A multiplexed UPLC-MS/MS assay for the simultaneous measurement of urinary safety biomarkers of drug-induced kidney injury and phospholipidosis
Notice bibliographique
Résumé
Drug-induced kidney injury (DIKI) is a major concern in drug risk assessment given its clinical importance and the absence of a sensitive/specific method of diagnosis. Pharmaceutical regulatory agencies have qualified and issued letters of support for new biomarkers to better evaluate DIKI in nonclinical toxicity and clinical studies. Additional efforts have focused on drug-induced phospholipidosis (DIPL) and its potential link with collateral renal damage. The combined use of urinary biomarkers is an efficient way to evaluate renal safety in nonclinical and clinical studies. Eight FDA/EMA/PMDA qualified (or supported) urinary biomarkers, including kidney injury molecule-1 (KIM-1), β2-microglobulin (B2M), clusterin (CLU), cystatin C (CysC), trefoil factor 3 (TFF3), neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), osteopontin (OPN), and alpha-glutathione S-transferase (α-GST), were quantified by multiplex UPLC-MS/MS in a repeat dose study of gentamicin in rats. Rats administered gentamicin at 100 mg/kg/day for 2 weeks developed renal lesions detected by histopathology. Biomarkers of tubular damage (CLU, KIM-1, OPN) increased 9.8, 34.7, and 35.6-fold (relative to concurrent controls), respectively, after 2 weeks of dosing. Biomarkers of glomerular damage and/or impairment of tubular reabsorption (CysC, B2M) increased 11.7 and 22.6-fold. NGAL and α-GST increased <3-fold after 2 weeks of dosing. TFF3 was comparable to concurrent controls. The elevated biomarker concentrations met PSTC threshold criteria and were consistent with mechanisms of gentamicin nephrotoxicity. Increased urinary di-22:6-BMP indicated concomitant DIPL as confirmed by TEM. This work provides evidence supporting the combined use of the DIKI biomarker panel and di-22:6-BMP as a biomarker of DIPL in drug risk assessment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».