Preclinical Evaluation of<sup>111</sup>In-Labeled PEGylated Maytansine Nimotuzumab Drug Conjugates in EGFR-Positive Cancer Models
Notice bibliographique
Résumé
Epidermal growth factor receptor I (EGFR) is overexpressed in most cancers of epithelial origin. Antibody drug conjugates (ADCs) with PEGylated-maytansine (PEG-DM1) show promise in vitro and in vivo. However, in vivo biodistribution data for ADCs with PEG-DM1 have not been reported. Development of methods to understand the real-time in vivo behavior of these ADCs is needed to move these compounds to the clinic. Methods: Here we have used noninvasive small-animal SPECT/CT imaging and ex vivo biodistribution to understand the in vivo behavior of PEG 6 -DM1 ADCs. We developed nimotuzumab ADCs conjugated to PEG 6 -DM1. We generated immunoconjugates with low (nimotuzumab-PEG 6 -DM1-Low) and high (nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High) drug-to-antibody ratios. The drug-to-antibody of nimotuzumab-PEG 6 -DM1-Low and nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High was 3.5 and 7.3, respectively. Quality control was performed using ultraviolet spectrophotometry, size-exclusion high-performance liquid chromatography, bioanalyzer, biolayer interferometry, and flow cytometry in EGFR-positive DLD-1 cells. These immunoconjugates were conjugated with DOTA and radiolabeled with 111 In. The in vitro binding and internalization rates of 111 In-nimotuzumab, 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-Low, and 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High were characterized. Furthermore, the pharmacokinetics, biodistribution, and imaging characteristics were evaluated in normal and DLD-1 tumor-bearing mice. Results: Flow cytometry and biolayer interferometry showed a trend toward decreasing EGFR affinity with increasing number of PEG 6 -DM1 on the antibody. Despite the lower overall cellular binding of the PEG 6 -DM1 radioimmunoconjugates, internalization was higher for PEG 6 -DM1 ADCs than for the non-PEGylated ADC in the following order: 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High . 111 Innimotuzumab-PEG 6 -DM1-Low . 111 In-nimotuzumab. Nuclear uptake of 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High was 4.4-fold higher than 111 In-nimotuzumab. Pharmacokinetics and biodistribution showed that 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High had the slowest blood and whole-body clearance rate. Uptake in DLD-1 tumors of 111 In-nimotuzumab was similar to 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-Low but was significantly higher than for 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High. Tumor-to-background ratios for 111 In-nimotuzumab and 111 Innimotuzumab-PEG 6 -DM1-Low were higher than for 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High. Conclusion: The results show that conjugation of multiple PEG 6 -DM1 reduces the affinity for EGFR in vitro. However, the reduced affinity is counteracted by the high internalization rate of constructs with PEG 6 -DM1 ADCs in vitro. The decreased affinity resulted in low tumor uptake of 111 In-nimotuzumab-PEG 6 -DM1-High, with a slow overall whole-body clearance rate. These data provide insights for evaluating the pharmacokinetics and normal -tissue toxicity and in determining dosing rate of PEGylated ADCs.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».