Gene coexpression networks reveal novel molecular endotypes in alpha-1 antitrypsin deficiency
Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is a genetic condition that causes early onset pulmonary emphysema and airways obstruction. The complete mechanisms via which AATD causes lung disease are not fully understood. To improve our understanding of the pathogenesis of AATD, we investigated gene expression profiles of bronchoalveolar lavage (BAL) and peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) in AATD individuals. METHODS: We performed RNA-Seq on RNA extracted from matched BAL and PBMC samples isolated from 89 subjects enrolled in the Genomic Research in Alpha-1 Antitrypsin Deficiency and Sarcoidosis (GRADS) study. Subjects were stratified by genotype and augmentation therapy. Supervised and unsupervised differential gene expression analyses were performed using Weighted Gene Co-expression Network Analysis (WGCNA) to identify gene profiles associated with subjects' clinical variables. The genes in the most significant WGCNA module were used to cluster AATD individuals. Gene validation was performed by NanoString nCounter Gene Expression Assay. RESULT: We observed modest effects of AATD genotype and augmentation therapy on gene expression. When WGCNA was applied to BAL transcriptome, one gene module, ME31 (2312 genes), correlated with the highest number of clinical variables and was functionally enriched with numerous immune T-lymphocyte related pathways. This gene module identified two distinct clusters of AATD individuals with different disease severity and distinct PBMC gene expression patterns. CONCLUSIONS: We successfully identified novel clusters of AATD individuals where severity correlated with increased immune response independent of individuals' genotype and augmentation therapy. These findings may suggest the presence of previously unrecognised disease endotypes in AATD that associate with T-lymphocyte immunity and disease severity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».