P082 Xenobiotic nuclear receptors: linking bile acid signalling to alterations in CYP3A4 metabolism in Crohn's disease
Notice bibliographique
Résumé
The Cytochrome P450 (CYP) 3A4 is the cornerstone of drug metabolism in humans. The impact of disease on CYP3A4 activity is still incompletely defined. Given the importance of CYP3A4 to the disposition of many clinically-important substrates, including new classes of orally-administered, small-molecule immunomodulators for inflammatory bowel disease and its high concentration in the intestine, understanding the effect of Crohn's disease (CD) on CYP3A4 activity is highly relevant. We aimed to assess the impact of CD on CYP3A4 activity using the endogenous in vivo probe 4β-hydroxycholesterol (4BOHC) and to propose a molecular mechanism for any detectable differences from non-CD controls. Our study was conducted in two parts: in a cross-sectional study of individuals with (n = 74) and without (n = 71) CD, plasma 4BOHC concentrations as well as a plasma bile acid profile of 12 bile acids were determined using liquid chromatography-mass spectrometry. In vitro modelling, employing luciferase transactivation assays, was used to evaluate the effect of differential bile acid profiles (control, inactive and active CD) on the activation of CYP3A4 via nuclear receptors, pregnane X receptor (PXR) and farnesoid X receptor (FXR) in HepG2 cells. The plasma 4BOHC concentrations were higher in the control population vs. the CD population (CD= 18.68 ng/ml ± 13.02 ng/ml, non-CD= 46.38 ng/ml ± 40.70 ng/ml, p ≤ 0.0001). The ratio of plasma bile acids was different between subjects with and without CD and further varied by disease activity. To explore the impact of CD-specific plasma bile acid profiles on PXR and FXR activation, two models were created. In HepG2 cells transfected with hPXR and CYP3A4-pGL3 plasmids (model 1), no difference was seen in the luciferase activity amongst the cells exposed to the cohort-specific bile acid profiles at 25 μM or 50 μM. At 75 μM, bile acid-activated CYP3A4-reporter activities were significantly decreased in the CD cohorts compared with the control cohort, though no difference was seen based on disease activity. To evaluate the effect of CD-specific bile acid signalling on FXR (another CYP3A4 regulator), HepG2 cells were transfected with hFXR and BSEP-pGL3 plasmids (model 2) and exposed to cohort-specific bile acid profiles. At 25 μM and 50 μM, reduced FXR-mediated activation of BSEP was seen with the active CD bile acid profile compared with the control profile. At 75 μM, bile acid-activated BSEP-reporter activity was significantly decreased in the disease state and further so in active disease. Our data show that CYP3A4 activity is decreased in CD and that disease-dependent changes in nuclear receptor-signalling may contribute to CD-dependent variation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».