Prostaglandin E<sub>2</sub> inhibits profibrotic function of human pulmonary fibroblasts by disrupting Ca<sup>2+</sup> signaling
Notice bibliographique
Résumé
We have shown that calcium (Ca2+) oscillations in human pulmonary fibroblasts (HPFs) contribute to profibrotic effects of transforming growth factor-β (TGF-β) and that disruption of these oscillations blunts features of pulmonary fibrosis. Prostaglandin E2 (PGE2) exerts antifibrotic effects in the lung, but the mechanisms for this action are not well defined. We thus sought to explore interactions between PGE2 and the profibrotic agent TGF-β in pulmonary fibroblasts (PFs) isolated from patients with or without idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). PGE2 inhibited TGF-β-promoted [Ca2+] oscillations and prevented the activation of Akt and Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase-II (CaMK-II) but did not prevent activation of Smad-2 or ERK. PGE2 also eliminated TGF-β-stimulated expression of collagen A1, fibronectin, and α-smooth muscle actin and reduced stress fiber formation in the HPFs. RNA sequencing revealed that HPFs preferentially express EP2 receptors relative to other prostanoid receptor subtypes: EP2 expression is ~10-fold higher than that of EP4 receptors; EP1 and EP3 receptors are barely detectable; and EP2-receptor expression is ~3.5-fold lower in PFs from IPF patients than in normal HPFs. The inhibitory effects of PGE2 on synthetic function and stress fiber formation were blocked by selective EP2 or EP4 antagonists and mimicked by selective EP2 or EP4 agonists, the phosphodiesterase inhibitor isobutylmethylxanthine and forskolin, all of which elevate cellular cAMP concentrations. We conclude that PGE2, likely predominantly via EP2 receptors, interferes with Ca2+ signaling, CaMK-II activation, and Akt activation in IPF-HPFs and HPFs treated with TGF-β. Moreover, a decreased expression of EP2 receptors in pulmonary fibroblasts from IPF patients may contribute to the pathophysiology of this disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».