Rôles dans les lymphocytes T de la protéine Lis1, un régulateur de la dynamique des microtubules dépendante de la dynéine

Les récepteurs d'antigènes des lymphocytes T (TCR) sont assemblés au cours du développement précoce de ces cellules dans le thymus suite à des recombinaisons complexes de gènes. 
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\nLe réarrangement d'une chaine beta des TCR fonctionnelle (pré-TCR) déclenche des voies de signalisation intracellulaires qui entrainent la survie, l'expansion et la maturation 
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\ndes thymocytes. Par ailleurs, l'engagement des TCR à la surface des lymphocytes T (LT) matures par des antigènes conduit également à des cycles de prolifération qui permettent 
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\nle développement de réponses immunitaires efficaces. Ces évènements cellulaires s'accompagnent de remaniements importants du réseau de microtubules et une redistribution des 
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\nmoteurs moléculaires, tels que la dynéine, qui véhiculent les structures cellulaires sur ces réseaux. Les mécanismes moléculaires et les conséquences physiologiques de ces 
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\nremaniements sont peu connus dans les LT. Lis1 est un régulateur de la dynéine qui est mis à contribution dans la migration neuronale et la prolifération des cellules souches au 
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\ncours du développement neural. Son rôle au sein du tissu lymphoïde est peu connu. Dans ce travail, nous avons utilisé des modèles de souris spécifiquement déficients en Lis1 
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\ndans les LT afin d'étudier les fonctions moléculaires, cellulaires et physiologiques de cette protéine dans ces cellules. Nous montrons que Lis1 joue un rôle essentiel dans le 
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\ndéveloppement précoce des LT et dans l'homéostasie des LT matures. La déficience en Lis1 n'affecte pas le réarrangement de la chaine beta ou les évènements de signalisation 
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\ndéclenchés par le pré-TCR ou le TCR. Cependant, la prolifération des thymocytes ayant passé la beta-sélection ou des LT matures dont le TCR a été engagé, est fortement impactée. 
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\n L'analyse fine de la mitose indique que la déficience en Lis1 ralentit fortement le processus mitotique, contrarie les remaniements intracellulaires conduisant à la métaphase 
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\net entraîne la répartition asymétrique du matériel génétique dans les cellules filles. L'analyse des réseaux de microtubules montre que l'absence de Lis1 entraîne 
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\nl'amplification du nombre de centrosomes et l'augmentation des cellules multipolaires au cours de la mitose. Enfin, nous montrons que Lis1 favorise l'interaction de la dynéine 
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\navec la dynactine, indiquant que Lis1 joue un rôle important dans les LT pour relier la dynéine aux structures cellulaires qu'elle véhicule. En conclusion, nous avons montré que 
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\nLis1 est importante dans la distribution du matériel génétique au cours de la prolifération des thymocytes doubles négatifs et des lymphocytes T périphériques.

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