Enhanced Zebrafish Xenograft Platform Improves Hematopoietic Stem Cell Engraftment and Leukemogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The hallmark of hematopoietic stem cells (HSCs) is their ability to self-renew and differentiate into multiple blood cell types. Transplantation of human HSCs into immunocompromised mice is the gold standard for evaluating functionality and has been adapted to study leukemia initiating cells (LICs). However, specific cellular subsets do not survive post-xenotransplantation, due to a dependence on factors that may be missing in a non-primate microenvironment. We have been optimizing the zebrafish as a xenograft platform. We created novel zebrafish that express human stem cell factor (SCF/KITLG), granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF/CSF2) and stromal cell-derived factor 1 alpha (SDF1α/CXCL12) - factors essential for survival and expansion of HSCs. CMK (Down Syndrome- acute myeloid leukemia (AML)) and Jurkat (T-cell acute lymphoblastic leukemia) cell lines injected into the yolk sac of these multi-cytokine zebrafish larvae exhibit increased proliferation and migration to hematopoietic niches, namely the caudal hematopoietic tissue (=fetal liver) at 7 days post-injection (dpi) and the kidney marrow at 11 dpi, compared to injections in control casper larvae. Patient-derived AML bone marrow samples (n=3) injected into the circulation of these multi-cytokine fish similarly displayed enhanced proliferation and migration with associated larval mortality from increased disease burden. Historically, human HSCs do not survive beyond 24 hpi in zebrafish xenografts (Pruvot et al. 2011). Remarkably, human umbilical cord blood-derived HSCs injected into the circulation of zebrafish larvae survived past three days-post-injection in multi-cytokine fish but not in casper controls. Transgenic zebrafish expressing human cytokines provide an enhanced model for studying human leukemia and HSC biology in a system that more closely recapitulates the human microenvironment. By employing these humanized zebrafish and exploiting the inherent capacity of this small organism for rapid chemical screening, we have created a new preclinical paradigm for testing anti-leukemic therapies and HSC enhancing agents. Disclosures No relevant conflicts of interest to declare.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».