Inhibition of β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 and cholinesterases by pterosins via a specific structure−activity relationship with a strong BBB permeability
Notice bibliographique
Résumé
We extracted 15 pterosin derivatives from Pteridium aquilinum that inhibited β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1) and cholinesterases involved in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD). (2R)-Pterosin B inhibited BACE1, acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BChE) with an IC50 of 29.6, 16.2 and 48.1 µM, respectively. The Ki values and binding energies (kcal/mol) between pterosins and BACE1, AChE, and BChE corresponded to the respective IC50 values. (2R)-Pterosin B was a noncompetitive inhibitor against human BACE1 and BChE as well as a mixed-type inhibitor against AChE, binding to the active sites of the corresponding enzymes. Molecular docking simulation of mixed-type and noncompetitive inhibitors for BACE1, AChE, and BChE indicated novel binding site-directed inhibition of the enzymes by pterosins and the structure−activity relationship. (2R)-Pterosin B exhibited a strong BBB permeability with an effective permeability (Pe) of 60.3×10−6 cm/s on PAMPA-BBB. (2R)-Pterosin B and (2R,3 R)-pteroside C significantly decreased the secretion of Aβ peptides from neuroblastoma cells that overexpressed human β-amyloid precursor protein at 500 μM. Conclusively, our study suggested that several pterosins are potential scaffolds for multitarget-directed ligands (MTDLs) for AD therapeutics. Compounds extracted from bracken fern block the activity of three enzymes associated with Alzheimer’s disease (AD). Because AD is a complex and multifactorial disease, a multitarget-directed approach is an attractive strategy for the development of disease-modifying therapeutics. A study led by Gil Hong Park, Korea University, Seoul, and Nam Sook Kang, Chungnam National University, Daejon, revealed that pterosin derivatives could reduce the activity of β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1, acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase in a concentration-dependent manner. Furthermore, the fern-extracted compounds did not cause cellular toxicity and were able to cross the blood–brain barrier, which is impermeable to most drugs, to reach the brain. Future studies will determine whether they can be developed into drugs to simultaneously engage various AD targets in animal models of the disease.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».