Inhibiting neddylation modification alters mitochondrial morphology and reprograms energy metabolism in cancer cells
Notice bibliographique
Résumé
Abnormal activation of neddylation modification and dysregulated energy metabolism are frequently seen in many types of cancer cells. Whether and how neddylation modification affects cellular metabolism remains largely unknown. Here, we showed that MLN4924, a small-molecule inhibitor of neddylation modification, induces mitochondrial fission-to-fusion conversion in breast cancer cells via inhibiting ubiquitylation and degradation of fusion-promoting protein mitofusin 1 (MFN1) by SCFβ-TrCP E3 ligase and blocking the mitochondrial translocation of fusion-inhibiting protein DRP1. Importantly, MLN4924-induced mitochondrial fusion is independent of cell cycle progression, but confers cellular survival. Mass-spectrometry-based metabolic profiling and mitochondrial functional assays reveal that MLN4924 inhibits the TCA cycle but promotes mitochondrial OXPHOS. MLN4924 also increases glycolysis by activating PKM2 via promoting its tetramerization. Biologically, MLN4924 coupled with the OXPHOS inhibitor metformin, or the glycolysis inhibitor shikonin, significantly inhibits cancer cell growth both in vitro and in vivo. Together, our study links neddylation modification and energy metabolism, and provides sound strategies for effective combined cancer therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».