Abstract A029: Targeting neural transcription factor BRN2 in neuroendocrine prostate tumors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Introduction: Resistance to newly developed androgen receptor pathway inhibitors (ARPIs), such as enzalutamide (ENZ), rapidly emerges and patients generally die within two years. In particular, a subset of patients who relapse following ARPI therapy exhibit lineage switching whereby tumors shed their dependence on AR signaling and emerge with neuroendocrine features. These tumors, termed treatment-induced neuroendocrine prostate cancer (t-NEPC), carry an extremely poor prognosis and to date treatment remains decades-old cytotoxic chemotherapy, which carries a short-lived response at the cost of significant toxicity. Thus, the need to develop targeted treatments for this devastating disease is of paramount importance. Recently our group identified the neural transcription factor BRN2 as a major clinically relevant driver of NEPC and aggressive tumor growth, both in vitro and in vivo, suggesting that targeting BRN2 is a promising strategy to prevent neuroendocrine differentiation or treat NEPC. Methods: Using the integrated power of computational drug discovery platform and biologic testing we identified first-in-field inhibitors for BRN2. Results: One of the most potent inhibitors identified, Cpd 18, binds to BRN2 using a Drug Affinity Responsive Target Stability (DARTS) assay, decreases the expression of the neuroendocrine genes SOX2, NCAM1, CGA, NSE, PEG10, and N-Myc in BRN2Hi NCI-H660 cells with similar effect in 42DENZR cells. Moreover, Cpd18 displays pronounced antiproliferative activity in NCI-H660 and 42DENZR without any effect on BRN2 low/neg 16DCRPC and LNCaP cells. Combination treatment of Cpd 18 with ENZ prevents the trans-differentiation of 16DCRPC cells into NEPC-like morphology and downregulates the expression of NEPC markers. These outcomes confirmed that the BRN2 is a novel drug target that can help address the problem of ENZ-resistant form of NEPC. Conclusion: No therapies exist for highly lethal NEPC. Hence, the described work will identify first-in-field inhibitors for BRN2, a central driver of NEPC, and lay the preclinical foundation for the integration of such drugs into the treatment landscape to improve survival and quality of life for patients suffering from deadly form of prostate cancer. Citation Format: Ravi Shashi Nayana Munuganti, Daksh Thaper, Amina Zoubeidi. Targeting neural transcription factor BRN2 in neuroendocrine prostate tumors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference: Prostate Cancer: Advances in Basic, Translational, and Clinical Research; 2017 Dec 2-5; Orlando, Florida. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2018;78(16 Suppl):Abstract nr A029.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».