4β‐Hydroxycholesterol as an Endogenous Biomarker for CYP3A Activity: Literature Review and Critical Evaluation
Notice bibliographique
Résumé
A number of cytochrome P450 (CYP)3A phenotyping probes have been used to characterize the drug interaction potential of new molecular entities; of these, midazolam has emerged as the gold standard. Recently, plasma 4β-hydroxycholesterol (4β-OHC), the metabolite of CYP3A-mediated cholesterol metabolism, has been championed as an endogenous biomarker for CYP3A, particularly during chronic conditions where CYP3A activity is altered by disease and in long-term treatment studies where midazolam administration is not optimal. Multiple studies in humans have shown that 4β-OHC can qualitatively differentiate among weak, moderate, and potent CYP3A induction when an inducer, typically rifampin, is administered for up to 2 weeks. Conversely, longer durations of CYP3A inhibitor administration (≥1 month) appear to be necessary to differentiate among weak, moderate, and potent CYP3A inhibitors. A number of studies have reported statistically significant linear relationships between 4β-OHC plasma concentrations (and 4β-OHC:cholesterol ratios) and midazolam clearance. However, sufficiently powered studies assessing the ability of 4β-OHC or 4β-OHC:cholesterol ratios to measure CYP3A activity (ie, predictive performance) have not been conducted to date. Additional limitations associated with 4β-OHC phenotyping include inability to detect acute changes in CYP3A activity, uncertainty with regard to its intestinal formation, ambiguity surrounding the role of CYP3A5 in its metabolism, and lack of clarity regarding the role of transporters in its disposition. As such, the data do not support the use of 4β-OHC or 4β-OHC:cholesterol ratios as an endogenous biomarker for CYP3A activity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,026 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,005 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,005 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; les deux têtes enseignantes s’accordent sur ce qui est montré ici.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».